Gezielte Entwicklung neuer Medikamente mit vorgegebenen Eigenschaften wird in Ermangelung eines kurzen und bequemen russischen Begriffs als Drag Design bezeichnet (Arzneimittel - Medizin, Design - Design, Konstruktion).
Der Entwicklungsprozess eines neuen Medikaments dauert 5 bis 16 Jahre. Die Kosten für die klinische Prüfung eines Wirkstoffkandidaten belaufen sich auf über 100 Millionen USD
In den frühen 1870er Jahren stellte der deutsche Medizinstudent Paul Ehrlich, der Methoden zur selektiven Färbung von Gewebeschnitten studierte, die Hypothese auf, dass es Chemorezeptoren gibt – spezielle Gewebestrukturen, die spezifisch mit Chemikalien interagieren, und schlug vor, dass dies verwendet werden könnte Behandlung verschiedener Erkrankungen. 1905 schlug der berühmte englische Physiologe und Histologe John Langley das Konzept der Zellrezeptoren vor - Proteine, die unter dem Einfluss verschiedener Substanzen ihren Zustand ändern und dadurch die Arbeit der Zelle steuern.
Einer der bedeutendsten Erfolge von Erlich (damals Nobelpreisträger) war die Entdeckung von Salvarsan - ein Mittel gegen Syphilis und Trypanosomiasis, unermesslich wirksamer und viel weniger toxisch als die zuvor verwendeten anorganischen Quecksilberverbindungen. Nach langer Aufzählung scheinbar vielversprechender organischer Verbindungen des Arsens erwies sich die geschichtsträchtige „Droge 606“– Diphenaminarsenid – als wirksam.
Damit begann die Entwicklung der Chemotherapie. Fortschritte in der Biochemie haben es möglich gemacht, erfolgreiche Ziele für therapeutische Wirkungen sowie Modifikationen von Arzneimitteln vorherzusagen, die neue Verbindungen mit neuen Eigenschaften ergeben. So hat die Untersuchung der Eigenschaften und zellulären Angriffspunkte des antibakteriellen Medikaments Sulfanilamid die Entwicklung ganzer Familien von Diuretika und Medikamenten zur Senkung des Blutdrucks und des Blutzuckerspiegels ermöglicht. Doch Ehrlichs Traum vom „Wundermittel“– einer idealen Medizin, die nur den Erreger der Krankheit und nicht den ganzen Körper beeinflusst – blieb ein Traum. Das Arzneimitteldesign erreichte in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts eine neue Ebene, als die Entwicklung von Arzneimitteln nicht nur eine Erfindung der Fantasie, sondern das Ergebnis eines wissenschaftlichen Dialogs zwischen Biologen und Chemikern wurde.
Der Durchbruch war mit der Entwicklung der Genomik verbunden, die es ermöglichte, Gene zu isolieren, die therapeutisch wichtige biologische Ziele codieren, und genügend dieser Proteine für die Forschung mit gentechnisch veränderten Mikroorganismen herzustellen.
Auf molekularer Ebene ist jede Krankheit eine Fehlfunktion von Proteinen und/oder Genen, die sie in einem oder mehreren Körpergeweben kodieren. Das menschliche Genom enthält 12-14.000 Gene, die für Proteine kodieren. Heute sind etwa 500 pharmakologische Angriffspunkte bekannt – Proteine (und in den letzten Jahren auch Gene), auf die Medikamente abzielen. Wahrscheinlich gibt es noch mehr davon: Welche Moleküle im Körper von vielen Medikamenten beeinflusst werden, wissen Ärzte und Apotheker einfach nicht. Das zelluläre Angriffsziel von herkömmlichem Aspirin wurde erst kürzlich entdeckt – nach 100 Jahren seiner Verwendung! Darüber hinaus werden viele Krankheiten durch eine Fehlfunktion von nicht einem, sondern mindestens 5–10 miteinander verbundenen Proteinen und ihren codierenden Genen verursacht.
Zielsuche
Die Grundkonzepte des Wirkstoffdesigns sind Target und Medizin. Ein Ziel ist ein biologisches Makromolekül, das mit einer bestimmten Funktion verbunden ist, deren Verletzung zu einer Krankheit führt. Die häufigsten Ziele sind Proteine - Rezeptoren und Enzyme. Ein Medikament ist eine chemische Verbindung (normalerweise mit niedrigem Molekulargewicht), die spezifisch mit ihrem Ziel interagiert und dadurch die Prozesse innerhalb der Zelle beeinflusst.
Die Anfangsphase des Wirkstoffdesigns ist die Wahl eines Targets, dessen Wirkung einige biochemische Prozesse reguliert, ohne andere zu beeinflussen. Dies ist nicht immer möglich, da nicht alle Krankheiten durch die Fehlfunktion nur eines Proteins oder Gens verursacht werden. In den letzten Jahren werden zunehmend vergleichende Genomdaten zur Identifizierung von Targets herangezogen – im „Text“menschlicher DNA werden Gene identifiziert, die mit Genen mit bereits bekannter Funktion in anderen Organismen verwandt sind. Es ist jedoch notwendig, experimentell zu verifizieren, dass die Auswirkung auf dieses Ziel zu einem Ergebnis führt. Eine Möglichkeit besteht darin, das Zielgen in einem genetisch veränderten Organismus oder einer genetisch veränderten Zelle „auszusch alten“und zu sehen, was mit ihnen passiert. Bei der Suche nach einem Ziel darf man den Polymorphismus nicht vergessen: Jedes Gen kann in mehreren Varianten existieren, die Proteine mit unterschiedlichen Eigenschaften kodieren, ohne über die Norm hinauszugehen. Infolgedessen wirkt dasselbe Medikament je nach individuellen Merkmalen unterschiedlich und noch mehr auf Vertreter verschiedener Bevölkerungsgruppen und Rassen.
Waffenauswahl
Das Studium aller möglichen Substanzen ist unrealistisch: Es gibt mindestens 1040 Liganden – kleine Moleküle, die selektiv an jeden Teil eines der Proteine binden und seine Funktion verändern können. Eine einfache Aufzählung von Optionen, sogar auf einem Supercomputer (und mit vollständiger Information über die Struktur aller Proteine - und oh, wie lange davor!) würde mehr Zeit in Anspruch nehmen als seit Beginn des Universums. Daher werden der Struktur potentieller Liganden eine Reihe von Beschränkungen auferlegt, die den "chemischen Raum" erheblich einengen. In der Praxis können wirkstoffähnliche Bedingungen verwendet werden, um die optimale Anzahl von Wasserstoffbrückendonoren und -akzeptoren, das Molekulargewicht und die Lipophilie der Verbindung zu bestimmen. Als Ausgangspunkt für die Suche nach Liganden, die an ein bestimmtes Ziel binden können, werden üblicherweise Bibliotheken von Verbindungen verwendet, die entweder von einem spezialisierten Unternehmen gemäß den vom Entwickler festgelegten Bedingungen erstellt wurden oder im Arsenal eines pharmazeutischen Unternehmens verfügbar sind. Solche Bibliotheken „für alle Fälle“können Millionen von Substanzen enth alten.
Aus Tausenden von verfügbaren Substanzen mit mehr oder weniger definierten Eigenschaften müssen Hunderte von Molekülen ausgewählt werden, die nach weiterer Modifikation und Tests an Bakterien oder Zellkulturen Dutzende von sogenannten Kandidatenverbindungen ergeben können präklinische Studien, einschließlich Tierversuche. Nach dieser Screening-Phase verbleiben bestenfalls 1-3 Medikamente für das Stadium der klinischen Studien am Menschen. Und etwa jeder zehnte Stoff hält allen erforderlichen Tests stand. Um die Anzahl der Fehler zu reduzieren, ist es wichtig, gleich zu Beginn der Arbeit keine Fehler zu machen.
Sieben: die Spreu vom Weizen trennen
Das Screening-Prinzip ist einfach: Auf speziellen Glasobjektträgern – Platten, die in Tausenden von Mikroliter-Wells ein Testsystem enth alten, zum Beispiel Zielproteinmoleküle oder ganze Zellen (ggf. gentechnisch verändert), – gräbt der Roboter den Test aus Substanzen aus Pipetten, nach dem gegebenen Programm. Dann werden die Daten ausgelesen, die angeben, in welcher Vertiefung die biologische Aktivität nachgewiesen wurde. Der Detektor kann es anhand des radioaktiven Signals, der Fluoreszenz, der Lichtpolarisation und vieler anderer Parameter bestimmen.
Durch das Screening wird die Zahl der getesteten Verbindungen um drei bis vier Größenordnungen reduziert und aktive Moleküle, sogenannte Prototypen, identifiziert. Allerdings sind solche Erfolge noch sehr, sehr weit von der endgültigen Heilung entfernt. Nur solche, die ihre Aktivität in Modellsystemen beh alten und viele weitere Kriterien erfüllen, liefern Wirkstoffvorläufer für die weitere Forschung. Die durch das Screening erh altenen Prototypen werden verschiedenen Optimierungen unterzogen. Dies erfordert eine enge Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Forschergruppen: Molekularbiologen, Pharmakologen, Molekularbiophysiker und medizinische Chemiker. Mit jeder Umdrehung dieses „pharmakologischen Kreislaufs“nähert sich der Prototyp dem Wirkstoffvorläufer, der zunächst an Tieren und dann am Menschen getestet wird (vor allem zur Sicherheit).
Nicht schaden
Die Entwicklung neuer Medikamente ist ein Bereich der Medizin, der niemals überstürzt werden sollte. Es genügt, an die Geschichte von Thalidomid zu erinnern, dessen Verwendung zur Geburt von Kindern mit angeborenen Fehlbildungen der Gliedmaßen bis zu deren völliger Abwesenheit führte. Aufgrund unzureichender Tests und sorgfältiger Tests wurde diese Nebenwirkung in klinischen Studien nicht festgestellt.
Gegenwärtig sind klinische Versuche mit neuen Medikamenten ein langwieriger, komplizierter und teurer Vorgang (zwei bis sieben Jahre mehrstufiger Versuche und zwischen 100 und 100 Millionen Dollar).pro Kandidatenverbindung). In der Phase der präklinischen Prüfung werden Medikamente zunächst in einem Standardtest an Drosophila-Larven und dann an mindestens zwei Arten von Versuchstieren auf Toxizität und Kanzerogenität untersucht. Toxische Medikamente kommen natürlich nicht in die Klinik, außer wenn sie zur Behandlung besonders schwerer Krankheiten bestimmt sind und nicht weniger schädliche Analoga haben.
Zusätzlich zum Studium der Pharmakodynamik - der Wirkmechanismen des Medikaments, einschließlich Nebenwirkungen - untersuchen sie seine Pharmakokinetik: die Absorptionsrate im Blut, die Verteilung im ganzen Körper, chemische Umwandlungen (und die Wirkung der gebildeten Verbindungen), Ausscheidung aus dem Körper und Bioverfügbarkeit - der Grad des Verlustes eines Medikaments an biologischen Eigenschaften, wenn es in den Körper eingeführt wird.
Der Prozess der klinischen Erprobung neuer Medikamente hat viele Nuancen und erfordert eine riesige Menge an unterstützender Dokumentation (mehrere tausend Seiten), Genehmigungen, Zertifikate usw.e) Darüber hinaus unterscheiden sich viele formelle Verfahren von Land zu Land deutlich. Um diese zahlreichen Probleme zu lösen, gibt es spezielle Unternehmen, die Aufträge für klinische Studien von Pharmariesen annehmen und an bestimmte Kliniken weiterleiten, den gesamten Prozess begleiten und sicherstellen, dass keine Formalitäten verletzt werden.
Roboter arbeiten hart, nicht Menschen
Im Arzneimitteldesign, wie in den meisten anderen wissenschaftsintensiven Bereichen, nimmt die Rolle von Computern weiter zu. Es sollte sofort klargestellt werden, dass es unmöglich ist, ein neues Medikament nur mit Computern zu entwickeln. Die Hauptvorteile, die computergestützte Methoden in diesem Fall bieten, sind die Verkürzung der Markteinführungszeit für ein neues Medikament und die Reduzierung der Entwicklungskosten.
Die wichtigsten Computermethoden, die beim Arzneimitteldesign verwendet werden, sind erstens die Vorhersage der räumlichen Struktur des Zielproteins und des Mechanismus seiner Wechselwirkung mit dem Arzneimittel; zweitens virtuelles Screening (Computerscannen von Datenbanken chemischer Verbindungen); und schließlich die Bewertung der Arzneimittelähnlichkeit und anderer physikalisch-chemischer Eigenschaften.
Sehr oft wissen die Entwickler nichts über die dreidimensionale Struktur des Zielproteins. In diesem Fall werden neue Verbindungen basierend auf Informationen über die Struktur bereits bekannter aktiver Liganden entworfen.
Das allgemein anerkannte Paradigma in Biologie und Chemie lautet: "Struktur bestimmt Eigenschaften." Durch die Analyse der Beziehungen zwischen der Struktur und den Eigenschaften bekannter Verbindungen kann man die chemische Struktur eines neuen Moleküls mit den gewünschten Eigenschaften vorhersagen. Dieser Ansatz wird verwendet, wenn bekannte Substanzen modifiziert werden, um ihre Eigenschaften zu verbessern, und wenn chemische Bibliotheken nach Liganden für ein bestimmtes Protein durchsucht werden, und wenn technische Spezifikationen für Unternehmen erstellt werden, die sich auf solche gezielte Synthesen spezialisiert haben.
Die Zuverlässigkeit der Modellierung sowie die Effizienz des gesamten Prozesses des Designs eines neuen Arzneimittels können erheblich gesteigert werden, wenn wir nicht nur Daten zur Struktur der Liganden, sondern auch zur Struktur von berücksichtigen das Zielprotein. Dieser Ansatz wird als strukturbasiertes Wirkstoffdesign bezeichnet.
Manchmal lässt sich die dreidimensionale Struktur des Targets experimentell ermitteln – zum Beispiel durch Röntgenbeugungsanalyse. Wenn die Zielstruktur immer noch nicht verfügbar ist, kann sie mit Informationen über die Struktur verwandter Proteine am Computer simuliert werden.
Virtuelles Screening erfordert keine Bibliothek mit einer Million Verbindungen oder einen teuren Roboter – es reicht aus, eine Bibliothek mit „virtuellen Prototypen“eines Medikaments zu erstellen. Mit zunehmender Computerleistung und verbesserten Algorithmen werden Programme die Affinität eines Liganden für ein Protein besser bewerten, beginnen, die Mobilität von Proteinketten und den Einfluss eines Lösungsmittels zu berücksichtigen.
Trotz aller Vorteile haben Computermethoden jedoch eine Reihe von Einschränkungen. Zunächst müssen die in silico erzielten Ergebnisse in vitro verifiziert werden. Darüber hinaus kann keine Modellierung alle möglichen Wirkungen eines Medikaments auf den gesamten Körper berücksichtigen, sodass Computer vorklinische Tests und erst recht klinische Studien, die den größten Teil der Zeit und Zeit in Anspruch nehmen, weder eliminieren noch auch nur erheblich reduzieren können Geld in die Entwicklung eines neuen Medikaments.
Designperspektiven ziehen
Arzneimitteldesign ist eindeutig die Zukunft der pharmazeutischen Industrie. Mit der Entwicklung der Genomik sowie der Proteomik (der Wissenschaft der Proteinfunktionen), der Metabolomik, die den Stoffwechsel auf allen Ebenen untersucht, von der Zelle bis zum gesamten Organismus, und anderen "Omics" sollte die Zahl der potenziellen Ziele um ein Vielfaches zunehmen über. Beispielsweise sind Proteine pathogener Bakterien und Viren Angriffspunkte für antimikrobielle und antivirale Medikamente, die ebenfalls aktiv erforscht werden müssen. Damit wird das Betätigungsfeld der Drogenjäger weiter ausgebaut. Die Kenntnis der Struktur von Proteinen wird es ermöglichen, benutzerdefinierte niedermolekulare Liganden zu finden und zu synthetisieren, die spezifisch an bestimmte Zielregionen binden.
Directional Design neuer Medikamente ist bereits zu einem wesentlichen Bestandteil der Pharmakologie geworden. In naher Zukunft wird die Medikamentenentwicklung zu einer exakten Wissenschaft, die nicht nur viele derzeit unheilbare Krankheiten besiegen, sondern auch den lang gehegten Traum vom „Golden Pool“erfüllen wird – Medikamente, die die Krankheitsursache mit minimalen Nebenwirkungen effektiv beseitigen.
