Bis zum 20. Jahrhundert war die Entdeckung und Entwicklung von Medikamenten weitgehend ein empirischer Prozess. Ein klassisches Beispiel ist die Erfindung eines der beliebtesten Medikamente des letzten Jahrhunderts – Acetylsalicylsäure (ASS), besser bekannt als Aspirin.
Die Geschichte dieser Droge ist eine Reihe von Unfällen, Zufällen, medizinischen Beobachtungen und endlosen Streitigkeiten. Aspirin wird in der Medizin seit 1897 als Medikament zur Schmerzlinderung und Fiebersenkung eingesetzt. Doch Mitte des 20. Jahrhunderts bemerkte der amerikanische Arzt Lawrence Craven, dass Patienten, denen er nach der Entfernung der Mandeln Saacetylsalicylsäure-Kaugummi empfahl, häufig Blutungen entwickelten. Es stellte sich heraus, dass die Patienten die empfohlene Dosis mehrmals überschritten. Der Arzt entschied, dass diese Nebenwirkung – Blutverdünnung – bei der Vorbeugung von Herzinfarkten und Schlaganfällen wertvoll sein könnte. Cravens Schlussfolgerungen wurden nicht beachtet, und der 1956 veröffentlichte Artikel fand keine Beachtung. Erst Ende des 20. Jahrhunderts kam man wieder auf das Thema Aspirin-Prophylaxe zurück.
Darüber hinaus verwenden Ärzte seit fast 80 Jahren Acetylsalicylsäure, ohne den genauen Wirkmechanismus zu kennen! Bekannt wurde er erst 1971 durch die Arbeit des englischen Biochemikers John Wayne. Es stellte sich heraus, dass ASS die Synthese spezieller biologisch aktiver Substanzen in unserem Körper hemmt - Prostaglandine, die an der Regulierung der Körpertemperatur, an Entzündungsreaktionen und an der Arbeit des Blutgerinnungssystems beteiligt sind. Deshalb hat ASA ein so breites Wirkungsspektrum. 1982 erhielten John Wayne und seine schwedischen Kollegen Sune Bergström und Bengt Samuelson den Nobelpreis für diese Entdeckung.
Geheimnisse von Salvarsan
Salvarsan hatte eine bakterizide Wirkung und wirkte auf die aktiven Formen von Spirochäten, indem es Bakterien zerstörte. Aber was war Salvarsan im chemischen Sinne, was war seine Raumformel – diese und viele andere Fragen blieben sehr lange offen. Und sie haben sie schließlich erst zu Beginn des 21. Jahrhunderts geschlossen! In Erlichs Labor wurde Salvarsan durch die Wechselwirkung von 3-Nitro-4-hydroxyphenylarsenige Säure mit Dithionit synthetisiert. Der Ausgang war eine Verbindung mit der Summenformel R • AsHCl • H2O, wobei 3-Amino-4-hydroxyphenyl als Radikal fungiert. In Analogie zu den damals existierenden arsenorganischen Verbindungen schlug Ehrlich vor, dass Salvarsan notwendigerweise eine Doppelbindung As=As enth alten würde. Dieses Postulat wurde nicht hinterfragt und wanderte lange Zeit von Lehrbuch zu Lehrbuch. Und erst gegen Ende des 20. Jahrhunderts bemerkte ein neuseeländischer Chemiker, Professor an der University of Waikato, Brian Nicholson, dass die Doppelbindung in diesem Fall nicht stabil sein kann. Und dass das Wirkstoffmolekül höchstwahrscheinlich ein Polymer oder zumindest ein Oligomer ist. Und erst 2005 veröffentlichte derselbe Professor Nicholson in der internationalen Ausgabe der Zeitschrift Angewandte Chemie die Ergebnisse einer Studie, die alle i punktierte.
Aber nicht weniger interessant ist die Geschichte eines anderen Medikaments, mit dem die „Ära der Ungnade“in der Medizin gegenüber Krankheitserregern begann. Salvarsan, oder "Medikament 606", war das erste synthetische Medikament, das entwickelt wurde, um Mikroben in unserem Körper abzutöten.
Alle Chemiefarben
Der Beginn des 20. Jahrhunderts war ein wahrer Boom in der Mikrobiologie und Immunologie. Inspiriert von der Arbeit des großen französischen Wissenschaftlers Louis Pasteur kämpften Wissenschaftler darum, Impfstoffe und Seren gegen eine Vielzahl von Krankheiten zu entwickeln. Vor diesem Hintergrund wirkte ein Absolvent der Universität Straßburg, Dr. Paul Ehrlich, wie ein offensichtlicher Abtrünniger: Statt der damals vielversprechenden Immunologie entschied er sich für Chemie. Und er hatte seine Gründe dafür.
Ehrlich widmete Jahrzehnte dem Studium der Immunität und glaubte vernünftigerweise, dass weder Impfstoffe noch Seren die Menschheit vor sehr vielen schweren Krankheiten retten könnten. Er hatte die feste Absicht, eine ganze Familie von Chemikalien zu schaffen, die gezielt zur Behandlung von Infektionskrankheiten eingesetzt werden könnten. Paul nannte sie "magische Kugeln".
„Mittel gegen Bakterien muss man unter Farbstoffen suchen. Sie haften an den Fasern von Stoffen und verschmutzen so den Stoff. Sie haften auch an Bakterien und töten diese dadurch ab. Sie durchbohren Bakterien wie Schmetterlingsnadeln. Unter den Farbstoffen werden wir die Gewinner von Bakterien finden und Infektionskrankheiten vernichten“, schrieb Ehrlich. Bereits 1878 praktizierte er während seiner Tätigkeit als Assistent an der Berliner Klinik „Charite“das Färben lebender Gewebe. Ein Thiazinfarbstoff (Methylenblau oder "blau") wurde in die Ohrvene eines Kaninchens injiziert. Ehrlich bemerkte, dass nur die Enden der sensorischen Nerven blau gefärbt waren, obwohl sich der Farbstoff im ganzen Körper des Tieres ausbreitete. Der Wissenschaftler kam zu dem Schluss über die Selektivität der Färbung, wenn ein bestimmter Farbstoff nur von bestimmten Körpergeweben fixiert wird.
Dann lernte Paul bei Robert Koch, wie man Mycobacterium tuberculosis färbt. Übrigens wird seine Methode mit leichten Modifikationen noch heute verwendet. Es stellte sich heraus, dass Krankheitserreger den Farbstoff viel besser aufnehmen als die Zellen, in denen sie sich ansiedeln. Dies war ein klares Plus. Andererseits sind chemische Farbstoffe giftig. Indem sie Bakterien in Zellen abtöten, fügen sie dem Körper als Ganzes erheblichen Schaden zu, und das ist ein ernstes Minus. Die Aufgabe war klar - Sie müssen ein Medikament entwickeln, das Infektionserreger zerstört, ohne eine ausgeprägte toxische Wirkung auf den Menschen zu haben.
Leider musste die Arbeit unterbrochen werden – 1888 erkrankte Erlich an Tuberkulose. Die Krankheit schritt schnell und schwer fort. Nach einer medizinischen Behandlung in Ägypten kehrte Paul nach Berlin zurück, stellte ein hervorragendes Team zusammen, darunter den Chemiker Alfred Bertheim und den japanischen Bakteriologen Sakahiro Hata, und arbeitete weiter mit Farbstoffen. Ehrlich gelang es, Methylenblau zu „zähmen“und diese Substanz für die Bekämpfung einer der Malariaarten anzupassen. Und 1904 synthetisierte er Trypanblau und benutzte es, um Trypanosomen abzutöten, die einzelligen Parasiten, die die Schlafkrankheit verursachen.
Aber trotz einiger Erfolge schwanden die Hoffnungen auf die Entwicklung eines wirksamen Medikaments jeden Tag. Mikroorganismen starben millionenfach, entwickelten aber ziemlich schnell Resistenzen gegen chemische Waffen, die gegen sie eingesetzt wurden. Und resistente Stämme waren nicht mehr zu bewältigen.
Auf der Suche nach einem ungiftigen Gift
Im Jahr 1905 fand ein bedeutendes Ereignis in der Medizin statt. Der deutsche Protozoologe Fritz Schaudin und sein Landsmann, der Venerologe Erich Hoffmann, entdeckten den Erreger der Syphilis. Die lange, transparente, spiralförmige Mikrobe wurde "bleiche Spirochete" (Treponema pallidum) genannt. Shaudin sagte, dass diese Mikrobe ein Verwandter von Trypanosomen ist. Ehrlich experimentierte damals mit Trypanosomen. Patienten mit Schlafkrankheit konnten nicht geheilt werden. Die Einsicht kam, wie immer, unerwartet. Und von einer ganz anderen Seite.
In einer der chemischen Zeitschriften erschien ein Bericht, dass es Chemikern gelang, eine ungiftige Arsenverbindung (Atoxyl) zu synthetisieren, die angeblich Mäuse von Trypanosomiasis heilte. Tatsächlich stellte sich heraus, dass alles falsch war: Atoxil war extrem giftig, und als es an Menschen mit Schlafkrankheit getestet wurde, erblindeten die Patienten.
Erlich machte sich keine Illusionen über Atoxyl. Nachdem er jedoch seine Strukturformel studiert hatte, erkannte er, wie er das Medikament wirklich sicher für den Menschen machen konnte, und begann mit Experimenten. Es ist schwer vorstellbar, was seine Versuchsmäuse einem Wissenschaftler sagen würden, wenn sie sprechen könnten. Sie wurden mit Trypanosomiasis infiziert und versuchten dann, sie zu behandeln. Die Medikamente bleichten entweder das gesamte Mäuseblut oder verursachten bösartige Gelbsucht oder töteten Tiere auf andere raffinierte Weise. Die pedantischen Deutschen nummerierten alle Komponenten, die während der Suche synthetisiert wurden. Das resultierende Arbeitsmuster war das 606. in Folge. Jedes einzelne Trypanosom starb, und die Mäuse blieben gesund und munter.
Shaudins Vermutung über die enge Verwandtschaft von Trypanos und Treponemen stellte sich später als Irrtum heraus, aber genau das veranlasste Erlich 1907 zum richtigen Schritt. Wenn der 606. mit Trypanos getötet wurde, warum sollte man ihn dann nicht auf den angeblich verwandten Syphilis-Erreger „setzen“? Der Forscher infizierte einen Hahn und mehrere Hühner künstlich mit Syphilis. Zu fortschreitender Lähmung verurteilt, erholten sie sich nach einer einzigen Injektion des Medikaments. Dasselbe passierte mit den Kaninchen.
1910 hielt Erlich auf einem wissenschaftlichen Kongress in Königsberg einen Vortrag über Arsphenamin - das ist die chemische Kurzbezeichnung für die Droge 606. Die Heilungsfälle, von denen Erlich sprach, waren wie ein Wunder. Sie hatten jedoch eine wissenschaftliche Grundlage, jahrzehntelange Forschung, Hunderte von Fehlern und Fehlschlägen.
Im gleichen Jahr 1910 ließ der Pharmakonzern Hoechst AG das Medikament Salvarsan (von lat.salvare - save und arsenicum - arsenic), das gezielt Bakterien bekämpft und das extrem giftige anorganische Quecksilbersulfid ersetzt, das früher zur Behandlung von Syphilis eingesetzt wurde.
Erlich setzte seine Arbeit fort. Salvarsan war schlecht wasserlöslich, was seine Verwendung für intravenöse Injektionen erschwerte. Das Ergebnis der Suche war Neoarsphenamin, das 1912 synthetisiert wurde. Neosalvarsan, besser löslich, aber weniger wirksam, wurde von Ärzten bis Mitte der 1940er Jahre, vor der Ära der Antibiotika, verwendet. Mehr als 2 Millionen Dosen von 606 und seinem löslichen Derivat wurden weltweit verkauft.
Erlichs Gebote sind wahr
Paul Ehrlich wurde zum Begründer einer neuen Richtung in der Medizin - der Chemotherapie. 28 Jahre nach der Entdeckung des Medikaments 606 kamen die Sulfonamide, die Nachfolger des Falls Salvarsan, in die Medizin. Wie Ehrlich vermutete, wurde der antimikrobielle Wirkstoff unter den Farbstoffen gefunden.
1906 erhielt der österreichische Chemiestudent Paul Gelmo eine neue Substanz aus Steinkohlenteer - Paraaminophenylsulfonamid. Es war farblos, erhöhte aber in Kombination mit anderen Farbstoffen die Wirksamkeit der Färbung. Daher interessierte es die Chemiker der deutschen Firma I. G. Farbenindustrie, die damals mit Anilinfarbstoffen (insbesondere Orange) experimentierten. Doch der medizinische Aspekt interessierte sie nicht allzu sehr, sodass der Orangenfarbstoff lange Zeit in Vergessenheit geriet – bis Anfang der 1930er Jahre Dr. Gerhard Domagk, Absolvent der Universität Kiel, der das Institut für Pathologie und Bakteriologie leitete das Pharmaunternehmen Bayer (Teil der I. G. Farbenindustrie Gruppe), interessierte sich dafür.
Domagk entdeckte, dass der Farbstoff in vitro (" im Glas") aus irgendeinem Grund nicht wirkte. Aber in vivo (" im lebenden Körper von Versuchsmäusen") wurde sofort mit einer großen Anzahl bösartiger pyogener Bakterien - Streptokokken - fertig. Darüber hinaus gingen auch Pneumokokken, Gonokokken und Meningokokken unter die Axt des neuen Medikaments. Mäuse erholten sich wie von Zauberhand, obwohl Lungenentzündung und Hirnhautentzündung für sie ebenso tödlich waren wie für Menschen. Domagk erkannte, dass er ein wahrhaft wundersames Medikament gefunden hatte.
Das neue Mittel heißt Prontosil (Prontosil). Und seine menschlichen Prozesse begannen viel früher als Domagk geplant hatte, und unter ziemlich dramatischen Umständen. Tatsache ist, dass seine eigene Tochter im selben Forschungslabor arbeitete und sich auch mit Streptokokken befasste. Sie verletzte sich versehentlich an der Hand, es begann eine eitrige Infektion, die sich zu einer Sepsis zu entwickeln drohte. Die einzige damals verfügbare Behandlung war die Amputation der betroffenen Extremität. Domagk wagte es und injizierte seiner Tochter Prontosil. Was nach der Injektion passierte, könnte durchaus auf Wunderheilungen zurückgeführt werden. Wie bei Salvarsan gab es jedoch kein Wunder. Es gab eine titanische Arbeit von Wissenschaftlern, die auf den neuesten Errungenschaften der Wissenschaft basierte.
Dinge und Wochenbettfieber, Wundinfektionen und Meningitis, Lungenentzündung und viele andere schreckliche Krankheiten, die Tausende von Menschenleben forderten, gingen vor Prontosil zurück. Am 15. Februar 1935 wurden die Forschungsergebnisse in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift veröffentlicht, die sofort zu einer Sensation wurde. Der Durchbruch war so offensichtlich, dass Gerhard Domagk nur vier Jahre später der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin mit der Formulierung „für die Entdeckung der antibakteriellen Wirkung von Prontosil“verliehen wurde. Allerdings hat der Wissenschaftler das Geld nie erh alten - die Nazis, die an die Macht kamen, zwangen ihn, die Auszeichnung abzulehnen.
Und dann gab es einen Vorfall. Bayer hat natürlich sofort ein vielversprechendes Medikament patentieren lassen. Aber die französischen Wissenschaftler Jacques und Teresa Trefaut vom Institut Pasteur fanden bereits im nächsten Jahr nach der berühmten Veröffentlichung heraus, dass die orange Farbe von Prontosil keine antibakterielle Rolle spielt. Im Körper zerfällt das Farbstoffmolekül, wirft den „orangen Mantel“ab und legt den wahren Wirkstoff frei – Sulfanilamid. Dieselbe Substanz, die 1906 von Paul Gelmo synthetisiert wurde.
So stellte sich heraus, dass reines Sulfanilamid nicht mehr patentiert war und Ärzten und Patienten auf der ganzen Welt zur Verfügung stand, was sich beide als unglaublich glücklich herausstellten. In der UdSSR war Prontosil als „rotes Streptozid“und Sulfanilamid als „weißes Streptozid“bekannt. Letzteres wurde aktiv in der Medizin eingesetzt und wird immer noch in Russland in Form eines Pulvers für den lokalen Gebrauch hergestellt.
Leider gab es auch einen Wermutstropfen im Honigfass der Chemotherapie. Obwohl Pharmakologen mehr oder weniger mit der Toxizität von Medikamenten fertig wurden, bewahrheitete sich Ehrlichs Befürchtung - Krankheitserreger lernten, Chemotherapeutika zu widerstehen und entwickelten Resistenzen (Resistenzen) gegen sie. Zunehmend mussten Ärzte feststellen, dass selbst die anfangs superwirksamen Sulfonamide ihren Aufgaben nicht mehr gewachsen waren und die Mikroben den Kampf erneut zu ihren Gunsten wenden konnten. Auf dem Schlachtfeld sollte neue schwere Artillerie erscheinen, die nach grundlegend anderen Zeichnungen, aus grundlegend anderen Materialien und mit einer grundlegend anderen Wirkung hergestellt wurde. Antibiotika wurden in den Operationssaal gebracht, aber das ist eine andere Geschichte.
